Inhaltsverzeichnis: Was du in diesem Artikel lernen wirst.
- Wie und warum die ärztliche Praxis bei der Behandlung des Reizdarms im 20. Jahrhundert feststeckt.
- Warum die symptomatische Behandlung des Reizdarms nicht nur wenig effektiv, sondern sogar gefährlich ist (am Beispiel des guten alten Loperamids).
- Wie spezifische Immunzellen (Mastzellen) in die Pathogenese der Beschwerden des Reizdarms involviert sind.
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Wie eine medikamentöse Option zur Beeinflussung dieses Hauptmechanismus des Reizdarms aussehen kann.
- Was das Antiallergikum Ketotifen mit dem Reizdarmsyndrom zu tun hat.
- Wie Ketotifen in einer bahnbrechenden Studie nicht nur die Symptome des Reizdarms linderte, sondern auch die Mastzellen befriedete und damit den Krankheitsprozess teilweise rückgängig machte.
- Wie du an Ketotifen herankommen kannst.
Seit nun fast zehn Jahren schreibe ich hier auf dem Blog und in Fachzeitschriften, bzw. spreche auf dem zugehörigen YouTube-Kanal über alles, was irgendwie mit dem Krankheitsspektrum mikrobiomassoziierter Erkrankungen zusammenhängt. Dabei geht es neben vielen Lifestylethemen und eigenen gesammelten Erfahrungen vor allem um die aktuellen Entwicklungen in der klinischen Forschung und wie sich diese für uns Patienten in anwendbare Handlungsrichtlinien übersetzen lassen. Immer wieder habe ich in den vergangenen Jahren auf Grundlage der Zusammenschau der vielversprechenden Publikationen namhafter Forschergruppen an den Vorzeigeuniversitäten der gesamten Welt in das selbe Horn gestoßen: Noch nie hat sich die Wissenschaft so intensiv mit unseren Erkrankungen auseinandergesetzt wie heute und dabei so grandiose Erkenntnisse produziert, welche jedem Betroffenen wieder Mut machen sollten: Stuhltransplantation, Darmbarriere und LPS, Mastzellen, enterochromaffine Zellen, gastrointestinale Stammzellen usw. Überfliege ich die vergangenen Blogbeiträge oder schaue in die alten Videos, ist meine damalige Sicht der Dinge von Enthusiasmus und auch etwas Naivität geprägt gewesen.
Denn die Wahrheit ist: Die Mühlen der Medizin mahlen verflixt langsam und der Weg "from bench to bedside" - also aus dem Labor hinein in die Arztzimmer oder sogar Wohnungen der Patienten - ist mehr als holprig, was gerade im deutschsprachigen Raum die Situation gut beschreibt. Als jemand, der sich eigentlich täglich mit neuen Studien zum Thema Darmgesundheit, Darmerkrankungen und Ernährung auseinandersetzt, bin ich dann auch tatsächlich maximal empört, wenn ich die Erfahrungen vieler meiner Leser mit ihren behandelnden Ärzten oder in renommierten Kliniken geschildert bekomme. Zum Leidwesen vieler Patienten scheinen sich immer noch viele Mediziner auf dem Wissensstand des auslaufenden vergangenen Jahrhunderts auszuruhen. So schrieb ich bereits 2015 über die neue Generation von Reizdarmmedikamenten und dass deren Vorstoß auf den deutschen Markt nicht mehr lange auf sich warten lassen könne. Doch weit gefehlt! So lassen sowohl Ramosetron (für eine Metaanalyse hinsichtlich Effektivität und Sicherheit siehe bspw. Qi et al.,2018), als auch Eluxadolin (siehe zur Sicherheit und Überlegenheit gegenüber Loperamid bspw. Brenner et al.,2019) zum jetzigen Zeitpunkt immer noch auf sich warten.
Statt diese neueren Ansätze der Symptomsteuerung auszunutzen, welche tatsächlich in die inzwischen bestätigten Pathomechanismen des Reizdarmsyndroms eingreifen - so etwa unterbindet Ramosetron als Serotonin-5-HT3-Antagonist die pathophysiologischen Wirkungen des beim Reizdarm in veränderten Konzentrationen vorhandenen Neurotransmitters Serotonin im Darm - verlassen sich die behandelnden Ärzte (natürlich mit positiven Ausnahmen von der Regel!) lieber auf die längst überholte Praxis der rein "symptomatischen Therapie". Letztere bezeichnet medikamentöse Interventionen, welche die Beschwerden durch unspezifische Wirkungen einzudämmen versuchen. Diese Therapiestrategien greifen also nicht in die Pathomechanismen oder Ursachen des Reizdarmsyndroms ein, sondern lindern beispielsweise den resultierenden Durchfall, indem sie etwa (im Falle des altbekannten Loperamids) als Agonist der Mü-Opioid-Rezeptoren wirkt und dadurch die Aktivität der longitudinalen und zirkulären glatten Darmmuskulatur des Dünndarms herabsetzt (... wodurch sich die Verweildauer des Darminhalts im Dünndarm verlängert: Hallo, Dünndarmfehlbesiedlung, vor allem bei Dauergebrauch!).
Warum die Einnahme von Loperamid und Co. für Patienten mit einem Reizdarmsyndrom des Durchfalltyps keinen Sinn macht
Allerdings hatte mir mein Arzt einige wichtige Fakten aus Gutgläubigkeit, Unwissenheit oder Zeitmangel vorenthalten:
- Das wichtigste zuerst: Loperamid ist ein enorm wichtiges Medikament, welches aber hauptsächlich zur symptomatischen Behandlung akuter Durchfälle eingesetzt werden sollte. Bei der Behandlung chronischer idiopathischer Durchfälle oder jener im Rahmen des Reizdarmsyndroms drohen zahlreiche mögliche Nebenwirkungen, Risikofaktoren und auch Symptomverschiebungen. In einem Positionspapier führender US-amerikanischer Gastroenterologen, darunter etwa die Professoren Lacy, Quigley und Ford, wird demnach auch ausdrücklich auf die ungenügende wissenschaftliche Evidenz für einen Einsatz gegen die Beschwerden des Reizdarms hingewiesen (Ford et al.,2014).
- Entgegen der oft kolportierten Meinung treten kardiotoxische und die Bauchspeicheldrüse schädigende Nebenwirkungen nicht nur bei extrem hohen Dosen im Rahmen eines Drogenmissbrauchs auf (Loperamid wird von vielen Opioidabhängigen als "Dämpfer" der Entzugssymptome eingesetzt). So wurden sowohl Synkopen, ventrikuläre Tachykardien und Bauchspeicheldrüsenentzündungen bei therapeutischem Gebrauch berichtet (Swank et al.,2017). Das Risiko für diese unschönen Nebenwirkungen erhöht sich mit steigender Dosis.
- Einige Studien zeigten mögliche Symptomverschiebungen nach der Gabe von Loperamid auf. So verbesserten sich zwar die Stuhlkonsistenz und -frequenz, während sich die Bauchschmerzen, vor allem die abendlichen und nächtlichen verschlimmerten (bspw. Efskind et al.,1996).
- Die "klassischen" Nebenwirkungen von Loperamid treten recht häufig auf und sind inzwischen gut wissenschaftlich belegt. Zu ihnen gehören v.a. Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen, Schwindel, Kopfschmerzen und Schläfrigkeit/Benommenheit. In einer Studie an Patienten mit idiopathischen Durchfällen klagten mehr mit Loperamid behandelte Patienten über Bauchschmerzen und Kopfschmerzen als jene, die mit Codein oder Diphenoxylat versorgt wurden. Einige Patienten brachen aufgrund von Bauchschmerzen und Verstopfung sogar die Teilnahme an der Untersuchung ab (Codein=0; Diphenoxylat=1) (Palmer et al.,1980).
- Auch wenn praktizierende Ärzte bei solchen Berichten ihrer Patienten skeptisch den Kopf schütteln oder die Augen verdrehen, finden sich sehr viele Rückmeldungen bezüglich einer erheblichen Toleranzbildung gegenüber dem Medikament, daraus resultierenden notwendigen Dosissteigerungen, teilweise mit psychologischen und vermeintlich auch körperlichen Abhängigkeiten. Allerdings ist die Fähigkeit des Medikaments Loperamid die Ausprägung einer Toleranz bzgl. der gastrointestinalen Effekte zu erzeugen bewiesen und wird nun mit dem P-Glycoprotein erklärt (etwa Tan-No et al.,2003), während die Möglichkeit von körperlichen Abhängigkeiten und Entzugserscheinungen bei höheren Dosen bereits frühzeitig im Tierversuch belegt werden konnte (z.B. Yamagita et al.,1979).
Neben diesen unschönen Begleiterscheinungen ist das meiner Meinung nach gewichtigste Argument gegen den regelmäßigen Einsatz von Loperamid und Co. zur Linderung der Beschwerden des Reizdarmsyndroms allerdings, dass dieses Medikament eben nicht ursächlich in den Krankheitsprozess eingreift oder wenigstens gezielt einen zentralen Mechanismus der Darmerkrankung beeinflusst. So kann sich der Patient - zumindest für einige Jahre - "in Sicherheit wiegen" ("Mir geht es ja besser und mit Loperamid und Mebeverin im Blut kann ich auch Feiern, Urlaube etc. wieder einigermaßen genießen!"), während die Krankheit, vorerst von den Betroffenen unbemerkt, gnadenlos voranschreitet und sich in Depressionen, Muskel- und Gelenkschmerzen und massiver Erschöpfung niederschlagen kann. Wir sprechen bei dieser Progression vom "Dysbiose-Marsch", einem Eskalationsgeschehen, dem die Patienten nur entgehen können, wenn sie gezielt an den Ursachen und Krankheitsmechanismen des Reizdarmsyndroms und anderer mikrobiomassoziierter Erkrankungen arbeiten.
Mastzellen und ihre Auswirkungen auf das Reizdarmsyndrom
Für viele Jahre wurden Mastzellen ausschließlich auf ihre Rolle als Effektoren im Rahmen von Allergie und Anaphylaxie reduziert. So ist bspw. ihre Involvierung in das Krankheitsgeschehen bei Asthma bronchiale oder allergischer Rhinitis inzwischen gut bekannt.
Doch die zahlreichen weiteren Funktionen der Immunzellen bspw. im Gehirn oder auch im Magen-Darm-Trakt sind weniger gut erforscht. Allein im gastrointestinalen System erfüllen die Mastzellen weitreichende wichtige Aufgaben, darunter die Regulation von ...
- vaskulärer und epithelialer Permeabilität
- Ionen-Sekretion
- Wachstum von Blutgefäßen im Darm
- Muskeltätigkeit des Darms (Peristaltik)
- Fibrose und Gewebsreparatur
- angeborener und erworbener Immunreaktion
- mikrobieller Abwehr
- Chemotaxis (Anlockung von best. Zelltypen an den Ort einer Entzündung)
- Wahrnehmung von Schmerzreizen (Nozizeption)
- Abwehr von Parasiten und anderen Erregern
- Vermittlung von Nahrungsmittelallergien
Aufzählung nach (Boeckxstaens, 2018)
Schauen wir uns diese enorme Bandbreite der übernommenen Aufgaben allein im Darm einmal etwas genauer an, dann bekommen wir eine ungefähre Vorstellung davon, was passieren könnte, wenn dieses Steuerzentrum aus dem Gleichgewicht gerät. Doch genau das passiert im Rahmen des Reizdarmsyndroms, des Chronischen Erschöpfungssyndroms, der Fibromyalgie etc., denn inzwischen zeigen die Untersuchungen der Forscher sowohl, dass die Zahl der Mastzellen im Rahmen dieser Erkrankungen vermehrt ist (Hyperplasie) als auch, dass die vorhandenen Immunzellen überaktiviert reagieren und vermehrt Botenstoffe ausschütten (Mastzellaktivierung). Diese vermehrte Aktivität der Mastzellen korreliert dabei mit dem Schweregrad der Reizdarmbeschwerden (Barbara et al.,2004).
Die erhöhte Hypersensitivität, also vermehrte Schmerzwahrnehmung, von Reizdarmpatienten, lässt sich im Rahmen dieses Modells durch drei zentrale Mechanismen erklären:
- Eine direkte Wirkung auf Nervenenden durch die Mastzellmediatoren (am besten erforscht sind inzwischen Histamin, Tryptase und Serotonin), welche, vermittelt über das Rückenmark, Schmerzreize im Gehirn erzeugen.
- Eine indirekte Wirkung via der Vermehrung gewisser Moleküle, die als Schmerzsensoren fungieren, darunter die Transienten Rezeptorpotenzial Kanäle TRPV1, TRPV4 und TRPA1.
- Eine zweite indirekte Wirkung entsteht via einer Sensibilisierung der oben genannten TRP-Kanäle durch verschiedene Mastzellmediatoren wie Histamin. Dieser Vorgang lässt sich laut Prof. Bockxtaens mit einem "Reiz auf Sonnenbrand" vergleichen
Was bringt die Mastzellen bei Reizdarm, Chronischer Erschöpfung usw. aus dem Takt?
Was aber triggert unsere Mastzellen zu diesem vorlauten "Ausscheren aus dem Glied"? Warum müssen sie den ungewollten Pöbler auf einer ansonsten netten Party spielen?
Die Haupthypothese lautet aktuell, dass Patienten mit dem Reizdarmsyndrom unter einer erhöhten gastrointestinalen Permeabilität (Durchlässigkeit) leiden (Zhou et al.,2009). Diese Störung der für unsere Gesundheit unerlässlichen Darmbarriere wird von den Patienten und in der Naturheilkunde gern als "Leaky Gut Syndrom" oder auch als "Sickerdarm" bezeichnet und hat zahlreiche bestätigte negative Konsequenzen. Zu letzteren gehört das Übertreten von Nahrungsproteinen, Bakterien und Endotoxinen (Lipopolysacchariden) durch den Schutzschirm der Darmbarriere in unseren Organismus. Dieser antwortet auf die Anwesenheit der körperfremden Proteine mit einer heftigen Immunantwort und es kommt zu einer chronischen Aktivierung des Immunsystems unter Beteiligung der Mastzellen mit geringgradigen systemischen Entzündungen, die wiederum als Grundlage und Risikofaktoren für zahllose weitere Erkrankungen gelten.
Eigentlich könnten wir das veranstaltete Kaspertheater unserer Mastzellen als typische Folge unseres westlichen Lebensstils bezeichnen, denn verschiedene Faktoren, die mit unseren modernen "Errungenschaften" in direkter Verbindung stehen, wurden inzwischen mit der Vermehrung und Überaktivierung der Immunzellen assoziiert:
- Ballaststoffmangel (Folkerts et al.,2018)
- Überangebot an Kohlenhydraten (Zhou et al.,2017)
- Verarmung und Verschiebung des westlichen Mikrobioms/der Darmflora (de Zuani et al.,2018)
- chronischer Stress (Kempuraj et al.,2019)
- Bewegungsmangel und Übergewicht (Wang & Shi,2011)
- Schlafmangel, schlechte Schlafqualität, gestörte zirkadiane Rhythmik (Christ et al.,2018)
Gehörst du also zu jener Subpopulation der Reizdarmpatienten, welche Anzeichen für eine Mastzellaktivierung zeigt (beim Immunolgen: Tryptase im Serum, Methylhistamin im Sammelurin, Heparin nach Provokation, Cromogranin A, evtl. Biopsie mit Mastzellfärbung nach Endoskopie), lohnt es sich definitiv an den oben genannten Faktoren zu arbeiten, z.B. via Meditation/Darmhypnose, Präbiotika, Ernährungsumstellung, gradueller sportlicher Betätigung und Schlafhygiene.
Fehlt dir ein progressiver Facharzt in deiner Nähe, könntest du dich mit diesen Laborparametern von zuhause aus einer Hypothese annähern:
Histamin (Mastzellmediator)
Histamin im Stuhl kann als zusätzlicher Marker bei der Interpretation herangezogen werden, könnte aber auch auf eine Dysbiose hinweisen, da auch einige Darmbakterienarten Histamin synthetisieren können (vgl. Reese et al.,2017)
Eine medikamentöse Option zur Eindämmung der übersteuerten Mastzellen beim Reizdarmsyndrom
Ein altbewährtes Mittel namens Ketotifen
Weiterhin konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass die regelmäßige Gabe von Ketotifen die Anzahl sensibilisierter Mastzellen dauerhaft reduzieren kann.
In weiteren Tierversuchen konnte verlässlich etabliert werden, dass der Arzneistoff Ketotifen v.a. die Hypersensitivität im Rahmen des Reizdarmsyndroms positiv beeinflusst (etwa Hughes et al.,2013). Leider mangelte es bisher noch an qualitativ hochwertigen Erhebungen am Menschen.
Ketotifen lindert Symptome, Stuhldrang und Schmerzen beim Barostattest von Reizdarmpatienten und vermindert parallel die Anzahl an Mastzellen
Die beeindruckenden zentralen Ergebnisse
Variable | vor Ketotifen | nach Ketotifen | vor Plazebo | nach Plazebo |
Symptomscore | 29,5 | 8,7* | 26,4 | 19,8 |
Responderquote | 76,4%** | 37,7% | ||
Erste Sensation im Barostattest |
7,5 | 9,6* | 7,9 | 7,0 |
Schmerzschwelle im Barostattest |
23,7 | 29,9** | 25,4 | 26,4 |
Mastzellen im terminalen Ileum |
13,7 | 4,8** | 10,2 | 11,2 |
Prozentsatz degranuliert |
82,9% | 22,2%* | 75,9% | 74,9% |
*=Ergebnis signifikant P<0.01; **=Ergebnis signifikant P<0.001
Noch einmal für jene, die aus solchen Tabellen nicht schlau werden:
- Mehr als drei von vier Patienten erreichten mit Ketotifen eine signifikante Verbesserung. Dies traf nur auf knapp über ein Drittel der Plazebogruppe zu (typischer Effekt in Reizdarmstudien).
- Die Ketotifengruppe verbesserte ihren Symptomscore (Bauchschmerzen, Stuhlgang etc.) stark, die Plazebogruppe zeigte lediglich einen, wenn auch nicht signifikanten, Trend zur Verbesserung.
- Zu enormen Fortschritten kam es auch im Barostattest. Bei diesem Test wird ein Ballon rektal eingeführt und dann langsam mit Gas gefüllt. Sowohl die erste Wahrnehmung des Dehnreizes als auch die Schmerztoleranzschwelle verbesserten sich in der Ketotifengruppe, aber veränderten sich nicht signifikant in der Plazebogruppe.
- Die Anzahl von Mastzellen und der Anteil degranulierter Mastzellen verminderten sich stark in verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes (hier dargestellt für das Terminale Ileum) nur in der Ketotifengruppe.
- Sicherheit: 10% der Ketotifen-Anwender zeigten unerwünschte Wirkungen. Diese bezogen sich fast ausschließlich auf Müdigkeit und Erschöpfung und verschwanden nach ein bis zwei Wochen der Anwendung vollständig.
Fazit
Eine qualitativ-hochwertige Studie am Patienten unter Einbeziehung objektiver Variablen (Barostat, Mastzellfärbung etc.) demonstrierte starke symptomatische Effekte von Ketotifen beim Reizdarmsyndrom. Noch wichtiger: Das Medikament griff nachweislich in einen zentralen Pathomechanismus des Reizdarmsyndroms ein und machte diesen teilweise rückgängig! Die Nebenwirkungen sind in dieser Dosis gut kalkulierbar (Müdigkeit und selten Mundtrockenheit) und verschwanden nach einigen Tagen der Einnahme.
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